[CDS2014]SAVOR研究新探索,新发现——大样本研究的临床启示——CDS 2014药物治疗热点聚焦
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临床科研  作者:国际糖尿病 来源:国际糖尿病 2015/1/28 16:12:00    加入收藏

内容概要:编者按:在中华医学会糖尿病学分会第18次全国学术会议(CDS 2014)上,SAVOR研究——大数据带给临床的新启示获得了广泛关注。北京大学人民医院纪立农教授和第二军医大学附属长海医院邹大进教授分别就SAVOR研究的临床启示进行了精彩演讲,分别对SAVOR研究所提供的DPP-4抑制剂沙格列汀(安立泽?)心血管安全性、β细胞功能改善情况、对肾功能影响、低血糖风险等多种数据进行了解析,并认为大数据为沙格列汀成为2型糖尿病合并心脑血管高危风险患者的优选提供了更多证据。本刊现撷取部分亮点内容,与读者共享。

 

  中国2型糖尿病的控制现状
 
  糖尿病患病率不断增加,糖尿病治疗现状也令人堪忧。我国糖尿病的知晓率、接受治疗率、控制率均偏低,近65%的2型糖尿病(T2DM)患者未达到HbA1c<7.0%的治疗标准。血压、血脂、血糖评估研究(3B研究)显示,82.1%的T2DM患者合并心血管高危风险,仅5.6%的T2DM患者血糖、血压、血脂三者均达标。高血糖合并心血管疾病(CVD)患者CVD复发风险明显高于糖代谢正常人群,而CVD也是T2DM患者首要的死亡原因。中国T2DM患者合并心血管疾病/危险因素已非常普遍,寻找T2DM有效管理办法的迫在眉睫。
 
  T2DM合并心脑血管高危风险患者血糖管理策略探索
 
  2013中国指南推荐以降糖为基础的多重危险因素控制策略。DCCT/EDIC和UKPDS结束后10年随访研究均显示,接受强化降糖治疗的T2DM患者CVD、微血管并发症、糖尿病相关死亡均显著下降。与此同时,低血糖受到越来越多指南和共识的重视。2008年开始FDA要求降糖药物必须具备良好的心血管安全性。T2DM合并心脑血管高危风险患者的降糖治疗已经成为一门平衡有效降糖、减少低血糖风险、增加心血管安全性的艺术。
 
  DPP-4抑制剂在心脑血管高危风险患者血糖管理中的应用价值
 
  强效降糖,与磺脲相当,低血糖事件更少
 
  DPP-4抑制剂通过升高体内GLP-1水平,恢复T2DM患者生理模式GLP-1精细的血糖调节作用。一项DPP-4抑制剂(沙格列汀)与磺脲类药物格列吡嗪的头对头研究结果表明,沙格列汀联合二甲双胍治疗使HbA1c降低0.74%,格列吡嗪联合治疗降低0.80%,二者疗效相当,提示沙格列汀联合二甲双胍降糖疗效并不劣于磺脲类药物联合治疗;沙格列汀组低血糖发生率低于格列吡嗪组,且不引起体重增加。另一项研究表明沙格列汀和格列美脲的疗效亦相当。一项中国研究表明,与阿卡波糖相比,在二甲双胍基础上加用沙格列汀可更有效地降低餐后2小时血糖和HbA1c。荟萃分析显示沙格列汀联合二甲双胍较磺脲类、格列奈类、胰岛素联合二甲双胍的低血糖反应更少。
 
 
  SAVOR研究:DPP-4抑制剂(沙格列汀)
 
  最大样本量评估T2DM患者心血管安全性
 
  FDA要求降糖药物必须具备良好的心血管安全性。SAVOR为事件驱动性研究,是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、IV期临床试验,旨在评估沙格列汀治疗伴心脑血管并发症高风险的T2DM患者的有效性和安全性。2010年5月至2011年12月,16 492 例患者接受随机分组,中位随访时间2.1年,研究主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中复合终点,次要终点为主要复合终点或因心力衰竭、冠状动脉重建术,或不稳定型心绞痛的住院率,其他的安全目标包括不良反应事件、低血糖事件和恶性肿瘤等。
 
  DPP- 4抑制剂(沙格列汀):
 
  T2DM合并心脑血管高危风险患者的优选
 
  SAVOR研究结果显示,与安慰剂比较,沙格列汀在2年时不增加主要复合终点风险 (7.3% vs. 7.2%; P<0.001 非劣性检验;P=0.99优效性检验)。沙格列汀和安慰剂组中预设的亚组间主要终点无差异。
 
  复合次要终点中的一项结果显示,心力衰竭住院在沙格列汀组发生率高于安慰剂组;进一步分析后发现,基线使用磺脲或胰岛素且HbA1c<7%的患者在使用沙格列汀时低血糖风险较高,而发生严重低血糖患者的心力衰竭住院率为4.99%,远高于无低血糖和轻度低血糖患者,心力衰竭入院风险增加与严重低血糖相关。因此,心力衰竭风险增加可能与治疗药物本身不相关,而是由于严重低血糖带来的。SAVOR研究很好地满足了FDA对DPP- 4抑制剂沙格列汀心血管安全性审查的要求。
 
  SAVOR研究——大数据带给临床心血管
 
  安全性之外的启示
 
  显著改善β细胞功能,延缓糖尿病的疾病进展
 
  SAVOR研究终点显示,除基线使用TZD组(沙格列汀与安慰剂组的HOMA-2β下降值相当)外,其他组(无论基线是否使用口服降糖药),沙格列汀HOMA-2β下降值均显著小于安慰剂组,提示沙格列汀可显著减少β细胞功能的恶化。SAVOR研究将延缓糖尿病进展定义为β细胞功能的下降情况,下降越少说明糖尿病进展得到延缓。对基线时接受不同降糖药物治疗的患者进行糖尿病进展的单变量Logistic回归分析,结果显示不论基线的降糖药物种类及是否使用降糖药,沙格列汀组糖尿病进展的比例均显著低于安慰剂组,提示沙格列汀可显著延缓糖尿病的疾病进展。
 
  对肾功能结局的影响与安慰剂相当
 
  SAVOR研究终点显示,虽然沙格列汀组的患者达到血清肌酐水平翻倍、开始慢性透析、肾移植、肌酐>6.0 mg/dl等肾功能终点的比例与安慰剂组相当,但沙格列汀可显著改善蛋白尿的进展。沙格列汀对蛋白尿的改善作用可能是独立于其降糖疗效的。
 
  骨折发生率与安慰剂相当
 
  SAVOR研究的骨折发生率结果显示,随访2.1年,沙格列汀与安慰剂组患者的骨折发生率分别为2.8%和2.9%,两组结果相似。根据种族、心血管风险、肾功能和糖尿病病程进行亚组分层后分析,沙格列汀和安慰剂组的骨折风险仍相似。
 
  在老年患者中的疗效和安全性良好
 
  SAVOR研究共纳入年龄>65岁的老年患者8561例(52%),>75岁的患者2330例(14%),结果显示沙格列汀治疗≥75岁老年患者时具有与<75岁患者同样的降糖疗效。沙格列汀在高龄人群和整体人群中的总体不良反应(AEs)、严重AEs和停药相关的严重AEs都与安慰剂相似,心血管终点方面亦与安慰剂相似,提示沙格列汀在老年患者中具有良好的安全性。
 
  结      语
 
  DPP-4抑制剂获权威指南推荐,地位不断提高,已被美国临床内分泌医师协会(AACE)、国际糖尿病联盟(IDF)老年指南、2013中国老年共识列为一线首选 , CDS2013版列为二线选择。SAVOR研究是迄今为止最大样本量的降糖药物心血管安全性研究,证明了DPP-4抑制剂(沙格列汀)具有良好的心血管安全性。沙格列汀兼顾“强效降糖、低血糖风险低、心血管安全性好”三角优势,是2型糖尿病合并心脑血管高危风险人群的优选
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